Лечение рассеянного склероза стволовыми клетками

Трансплантация стволовых клеток для лечения рассеянного склероза (РС) берет свое начало в 1990-х. Следует понимать, что за такой относительно небольшой срок исследователи еще не раскрыли весь потенциал метода. На данный момент процедура показывает неоднозначную эффективность и несет высокие риски.

Ряду пациентов метод помог остановить прогрессирование болезни на длительный срок. Однако он не получил высокого распространения из-за своих ограничений [1–2].

Принцип терапии РС пересадкой стволовых клеток

Стволовые клетки (СК) обладают примечательным свойством — способностью порождать другие клетки тела [3]. Это превращает их в потенциальных агентов в лечении сложных болезней, в том числе рассеянного склероза [4].

При пересадке СК от одного человека к другому вероятно побочное действие — реакция трансплантата против хозяина. Поэтому для лечения РС в клинической практике применяют трансплантацию гемопоэтических СК — ГСК — от самого пациента к нему же. Это наиболее изученный и доступный метод лечения РС стволовыми клетками [1–2,4].

ГСК — родоначальники клеток крови и иммунной системы. Получают их в основном из периферической крови человека [2].

Как действует процедура [2,5]:

1. Сначала «отключают» иммунитет человека при помощи высокодозной химиотерапии (ВДТ). Таким образом нейтрализуют иммунные клетки, которые агрессивны к собственному организму.
2. Потом запускают иммунитет заново с использованием ГСК. Восстанавливается толерантность к клеткам и их производным, с которыми раньше организм боролся. В случае РС — к миелину, веществу, составляющему оболочку нервных волокон, и клеткам, которые его производят.
3. Стимулируют восстановление миелина. Пациент проходит курс реабилитации после процедуры [2].

Этапы процедуры

Таким образом, стадии процесса [2,5]:

• медицинский осмотр, анализы, назначение;
• планирование процедуры и подготовка к ней, включая изменение курса ПИТРС и поддерживающую терапию при необходимости;
• мобилизация ГСК — вводят цитокины;
• забор ГСК, заморозка для хранения на некоторый срок, пока пациент не будет готов к пересадке;
• кондиционирование — освобождение организма от неправильно работающих иммунных клеток при помощи ВДТ;
• инфузия стволовых клеток пациенту;
• приживление СК, замещение ими клеток крови и лимфы;
• реабилитация пациента.

Мобилизация и сбор ГСК проводятся в течение 5–15 дней, в зависимости от протокола. Условия — дневной стационар или кратковременная госпитализация.

Следующий этап проводится как минимум через 2–4 недели. Если безопасно, то откладывать надолго не стоит [5].

Протоколы ВДТ различны по интенсивности, могут включать облучение и серотерапию [6]. Кондиционирование и инфузию стволовых клеток совершают в условиях стационара. Необходимо внимательное наблюдение специалистом. Скорее всего, потребуется поддерживающая терапия [2,5].

Привитые СК приживаются в течение 10 дней — 2 недель. Они оседают на костном мозге и начинают продуцировать клетки крови на замену. На реабилитацию требуется большой срок. Полное восстановление иммунитета, а также системное и неврологическое выздоровление пациента может занять 12 месяцев или дольше [2,5].

В зависимости от состояния пациента проводят [1]:

1. Раннюю трансплантацию — если болезнь только началась, но прогноз неблагоприятен. Например, если у пациента есть противопоказания против приема ПИТРС или велика вероятность тяжелой инвалидизации.
2. Этапную трансплантацию — если другие методы лечения оказались неэффективными. Например, если к лекарствам сформировалась устойчивость и они перестали помогать.
3. Трансплантацию спасения — как экстренную меру при высокоактивном и быстро прогрессирующем РС.

Поможет ли?

Применяют ТКСК при агрессивном рассеянном склерозе. Цели лечения заключаются в том, чтобы [7]:

• остановить развитие неврологической инвалидности;
• вызвать продление перерыва в приеме лекарств;
• насколько возможно, улучшить неврологические функции.

Трансплантация не гарантирует остановку прогрессирования болезни. Если у пациента РС развивается быстро, то наиболее эффективна процедура на ранних стадиях. В этом случае главная роль в воспалении все еще за агрессией иммунных клеток. Иммунная система «перезагружается», и ее ответ на собственные клетки становится адекватным [1,5].

Лучший прогноз долговременного успеха терапии ТКСК связывают с параметрами [2, 5–6]:

• рецидивирующий тип течения РС;
• достаточно молодой возраст на момент трансплантации;
• длительность заболевания до 10 лет;
• трудоспособность;
• неэффективность не более двух ПИТРС.

На более поздних стадиях РС с выраженным повреждением нервной ткани, дегенерацией и атрофией, наблюдать существенного ее восстановления после ТКСК не приходится. Ранние исследования проводились в основном на пациентах с ВПРС и средним баллом 6,5 по шкале EDSS. Они показывают, что при таких условиях даже полное подавление аутоиммунного воспаления вряд ли приведет к значительному улучшению качества жизни [1,5].

Как надолго?

Один из ключевых вопросов для тех, кто принимает решение о лечении стволовыми клетками: «Насколько долго продержится результат?». Ученые и врачи продолжают изучать эффективность процедуры у пациентов с течением времени.

На сегодняшний день данных о ТКСК недостаточно, чтобы метод использовался повсеместно. Это рискованная процедура, поэтому немногие клиники берутся ее проводить. Гарантий положительного результата нет, а побочные эффекты значительны [2]. Рассмотрим результаты, которые имеются на данный момент.

Ряд исследований обнаружил, что у многих пациентов после ТКСК [6,8]:

• прекращались обострения рассеянного склероза;
• снижалась скорость атрофии мозга;
• уменьшалось прогрессирование инвалидности.

Однако эффект процедуры снижался с течением времени. В результате для части пациентов трансплантация оказалась бесполезной. Более того, некоторые побочные эффекты процедуры оставались на всю дальнейшую жизнь [6,8].

Риски процедуры и побочные эффекты

ТКСК несет многочисленные риски нежелательных реакций. Основные неприятные действия связаны с химиотерапией после этапа кондиционирования. В этот период пациент может испытывать желудочно-кишечные и печеночные осложнения, выпадение волос из-за токсичных агентов [2].

Из-за того, что иммунитет «остановлен», организм ощущает нехватку иммунных клеток. Увеличивается восприимчивость к инфекциям, что может стать роковым и через несколько лет после процедуры. Важную роль в поддержании здоровья здесь играет комплексная поддерживающая терапия [2].

Риск летального исхода

Первые трансплантации ГСК у пациентов с РС были связаны с высоким процентом смертности в течение нескольких лет после процедуры. Основная причина — иммунитет не успевал восстановиться, чтобы противостоять инфекциям [9]. В промежутке с 1995 по 2000 год сообщали о 7,3% летальных исходов. После 2005 года смертность снизилась до 0,3%, а в более поздних испытаниях летальных исходов становится еще меньше [5–6].

Предполагается, что опасность метода связана в первую очередь с интенсивностью высокодозной химиотерапии. Однако именно высокие концентрации этих препаратов помогают добиться лучших результатов в долгосрочной перспективе [2].

Кроме этого, выделяют и другие факторы, влияющие на выживаемость [5]:

• возраст;
• сопутствующие заболевания;
• клиническое состояние пациента.

Процедура трансплантации ГСК при РС очень похожа на таковую при онкологии. Положительный момент в том, что пациенты с РС в среднем моложе пациентов с раком и у них меньше сопутствующих болезней. В результате реабилитация у людей с РС обычно проходит легче [2].

Риск бесплодия

Высокодозная химиотерапия создает большие сложности людям, желающим завести детей. Токсичные агенты с высокой вероятностью могут привести к временному бесплодию как у мужчин, так и у женщин. С интенсивностью схемы лечения повышается вероятность бесплодия постоянного [2].

Можно прибегнуть к помощи репродуктивных технологий. У мужчин этот процесс проще, чем у женщин. Применяют криоконсервацию спермы. У женщин гормональные манипуляции для извлечения яйцеклеток требуют большего времени, и их не так просто совместить с лечением от РС при подготовке к трансплантации. При неблагоприятном исходе возможно обратить внимание на другие варианты: усыновление, суррогатное материнство, донорство спермы или яйцеклеток [2].

Молодой возраст при пересадке связывают с наименьшим риском последствий для репродуктивной функции. Также результаты лучше, если пациент раньше не получал лучевую и химиотерапию. При этом уровень бесплодия у людей, лечившихся от доброкачественных образований, ниже, чем от злокачественных [6].

Химиотерапия может ускорить наступление менопаузы у женщин, а у мужчин снизить уровень тестостерона [6]. Нарушение сексуальной функции после ТКСК, по данным исследования, встречается у 80% женщин и 50% мужчин. Это напрямую связано с депрессией, отношениями с партнером, качеством жизни. Причиной могут быть как непосредственное действие терапии, так и психологические проблемы после нее [2].

Риск появления новой онкологической или аутоиммунной болезни

Трансплантация СК и высокодозная химиотерапия направлены на выправление работы организма. Но, к сожалению, возможно и обратное. Было задокументировано, что 5% пациентов с РС, перенесших трансплантацию, в последующие 6,5 лет заболевали новыми аутоиммунными болезнями, в основном тиреоидитом. По данным других исследований, их 23 и 26% [6].

Сообщается и о злокачественных образованиях у 3,2% пациентов. Специфических органов, которые бы поражались чаще, выявлено не было [6].

Риск псевдообострения

Лихорадка и инфекции могут усугубить симптомы РС и запустить ложное обострение. Обычно такие состояния согласуются с предыдущей симптоматикой человека и имеют преходящий характер. Преимущественно — спастичность, слабость, обострение невропатических болей и неприятных ощущений. Лечение этих симптомов обычно поддерживающее. Сосредоточено на успокоении, обезболивании, гидратации, восстановлении сна. Рекомендуется психологическая и духовная поддержка [2].

Цитокины, например G-CSF, которыми мобилизуют стволовые клетки после трансплантации, могут запустить воспаление. Есть несколько сообщений о вспышках активности РС по этой причине. Сейчас используют стероиды и циклофосфамид, чтобы предотвратить такую возможность [2].

При усилении симптомов болезни после ТКСК или появлении новых необходимо обратиться к врачу как можно раньше. Здесь важно отличить настоящее обострение РС от псевдорецидива [2].

Усталость и снижение функций познания — частое явление после ТКСК. Виной тому кондиционирование и прием некоторых лекарств, необходимых для поддержания здоровья после процедуры. Стабилизация и улучшение более вероятны для когнитивных функций, нежели для усталости [2].

Риск инфекций

Состояние подавленного иммунитета предрасполагает к тому, что организму сложнее бороться с внешней угрозой. Он становится легкой мишенью для инфекций — бактериальных, вирусных и других. Особенно часто распространены инфекции мочевыводящий путей [2]. Задокументированная смертность в течение нескольких лет после ТКСК часто связывалась с пневмонией [9].

Нередкое явление — вирусные инфекции герпеса, ветряной оспы, цитомегаловируса, Эпштейна — Барр [2].

Риск функционального ухудшения

Инвалидность после трансплантации может усугубиться у любого пациента. Предсказать это практически невозможно. Особенно высок такой риск, если у человека проблемы с подвижностью, умеренный остаточный физический дефицит. Ему сложнее противостоять токсичности агентов химиотерапии, нейротоксичности лекарств [2].

ПИТРС и ТКСК

Иммунологи считают [2], что перед проведением ТКСК нужно сначала уменьшить активность заболевания. Таким образом пациенту будет легче преодолеть период после трансплантации, когда иммунитет работает на низкой мощности [2].

В первую очередь, улучшить состояние становится возможным благодаря ПИТРС. Однако многие из этих препаратов не сочетаются с ТКСК. Подготовка к процедуре может потребовать пересмотра курса, отмены или замены препарата. Как организм отреагирует на такие изменения, неизвестно [2].

Лечение РС стволовыми клетками несет в себе риски. Есть люди, которым оно помогло. Есть люди, кому трансплантация не принесла эффекта, но нанесла урон здоровью. Пасовать перед возможными трудностями, связанными с ПИТРС, и надеяться на быстрое решение «в лице» ТКСК не стоит. Врачи не станут назначать ее без необходимости [2].