Моноклональные антитела для лечения рассеянного склероза

Генно-инженерные биологические препараты на основе моноклональных антител — это препараты, механизм которых основан на точечном подавлении работы клеток иммунной системы, отвечающих за развитие симптомов заболевания.

Как развивается рассеянный склероз

Нейроны центральной нервной системы (ЦНС) передают информацию с помощью электрических сигналов, которые распространяются по их отросткам. Чтобы сигнал проходил, отростки нейронов должны быть покрыты жировой субстанцией — миелином. Если миелиновые оболочки разрушаются, прохождение нервных импульсов останавливается. Возникают многочисленные неврологические симптомы рассеянного склероза (РС) [12].

​На начальных этапах развития РС в периферических лимфатических узлах образуются аутореактивные Т-клетки, действие которых направлено против миелиновых оболочек нервных волокон собственного организма. По каким-то пока точно не установленным причинам эти «неправильные» клетки выходят из-под контроля иммунной системы. И запускают каскад реакций, повреждающих нервные волокна в ЦНС [10, 12].​​

Схема иммунного патогенеза рассеянного склероза

Существует две основные разновидности Т-клеток: Т-хелперы (помощники) и цитотоксические клетки. Т-клетки превращаются и в те, и в другие [12].

Т-хелперы действуют опосредованно. Они необходимы для активации других клеток иммунной системы, например В-лимфоцитов, продуцирующих антитела [12].

Также Т-хелперы вырабатывают провоспалительные цитокины и активные формы кислорода и азота — молекулы, которые помогают организму бороться с чужеродными агентами. Только при РС таким чужеродным агентом является собственный миелин [8, 12].

Существует несколько популяций Т-хелперов. Для развития РС особенно важны Тh-1, которые вырабатывают цитокины интерферон-гамма и фактор некроза опухолей-альфа, и Th-17, синтезирующие интерлейкины-17, 21, 22 и интерферон-гамма [9, 12].

Аутореактивные цитотоксические Т-клетки напрямую уничтожают «противника» — разрушают миелин и убивают синтезирующие его клетки олигодендроциты [12].

Под влиянием аутореактивных Т-хелперов образуются агрессивные В-клетки, которые продуцируют провоспалительные цитокины и антитела против миелиновой оболочки нервных волокон [8, 9, 12].

Что такое моноклональные антитела для лечения РС и как они работают

Для лечения РС используют моноклональные антитела (МАТ), которые представляют собой генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [13].

МАТ — это молекулы иммуноглобулинов (антител), которые способны блокировать работу клеток иммунной системы, разрушающих миелиновую оболочку. При этом они мало влияют на другие звенья иммунитета [13].

Первые лечебные МАТ создавали на основе мышиных иммуноглобулинов. Но такие препараты обладали высокой иммуногенностью, то есть «раздражали» иммунную систему человека и вызывали побочные реакции [11, 13].

По мере развития генной инженерии совершенствовались и методы создания препаратов на основе моноклональных антител. Появились химерные антитела, которые на 65% состояли из человеческих белков. Для лечения РС такими препаратами стали ритуксимаб (не показан для лечения РС на территории РФ) и ублитуксимаб (не зарегистрирован на территории РФ) [13].

Затем на арену вышли гуманизированные МАТ второго поколения, 90% молекул этих препаратов человеческие. Для терапии РС используют алемтузумаб, окрелизумаб и натализумаб.

В последние годы были разработаны как полностью человеческие моноклональные антитела, так и гуманизированное афукозилированное МАТ третьего поколения. Препараты — офатумумаб и дивозилимаб. Такие генно-инженерные МАТ действуют более эффективно и вызывают минимум побочных эффектов [11, 13].

​Схема развития методов биоинженерии

На рисунке показаны различные препараты на основе МАТ: зеленым цветом выделены мышиные фрагменты молекул, синим — человеческие. Чем больше в препарате человеческих участков и меньше мышиных, тем меньшей иммуногенностью он обладает. То есть реже вызывает тяжелые побочные эффекты, зато работает дольше и эффективнее. ​​

​Для лечения РС используют МАТ, которые связываются с несколькими белками на поверхности аутореактивных Т- и В-клеток: CD20, CD52, интегринами [13].​

CD20 — это поверхностный белок всех созревающих В-клеток, готовых к выработке антител. CD52 –– белковая молекула, которая присутствует на поверхности В- и Т-лимфоцитов. После того как МАТ связываются с этими молекулами, иммунная система воспринимает несущие их клетки как вредоносные и уничтожает [11, 13].

Интегрины — это наружные белки аутореактивных В- и Т-клеток, которые необходимы для прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Моноклональные антитела блокируют работу интегринов, и опасные для миелиновых оболочек клетки теряют возможность попадать в ЦНС [11, 13].

Все моноклональные антитела, применяемые для лечения РС, высокоспецифичны и связывают только те молекулы, против которых направлены.

И никакие другие. Поэтому МАТ не подавляют работу иммунной системы в целом и позволяют организму бороться с инфекциями [11, 13].

Какие МАТ против РС сегодня используют в России

Все генно-инженерные биологические лекарственные средства от рассеянного склероза на основе моноклональных антител — это препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), второй линии. По российским клиническим рекомендациям их назначают при первично- и вторично-прогрессирующем РС, при ремиттирующей форме заболевания, которая перестала поддаваться лечению ПИТРС первой линии [1].

Для всех МАТ характерно длительное время лечебного влияния, которое позволяет уменьшить частоту введения препаратов, но создает неудобства при планировании семьи, так как использование ПИТРС второй линии противопоказано или возможно только в случае явной необходимости при наступлении беременности [11].

Большинство моноклональных антител вводят внутривенно под врачебным контролем. Через несколько часов после введения могут развиться инфузионные реакции (головная боль, лихорадка, миалгия, тошнота, сыпь), которые постепенно проходят. Для уменьшения выраженности побочных эффектов перед введением МАТ пациенту дают глюкокортикоиды [11].

МАТ против CD20

В России используют окрелизумаб, дивозилимаб, офатумумаб [1, 7].

Окрелизумаб — препарат второго поколения моноклональных антител, который содержит небольшие фрагменты мышиных молекул. Дивозилимаб — гуманизированное МАТ с улучшенным механизмом антителозависимой клеточной цитотоксичности. Офатумумаб — полностью человеческое антитело [7, 11, 13].

Клинические испытания показывают, что все препараты против CD20 значительно снижают количество В-клеток, способных вырабатывать антитела против миелина. Лечение МАТ против CD20 уменьшает существующие очаги поражения нервных волокон в ЦНС и снижает скорость образования новых участков демиелинизации [1, 7, 9, 11, 13].

Окрелизумаб вводят один раз в полгода [5]. Дивозилимаб назначают двумя циклами. Первый состоит из двух инфузий с промежутком в две недели. Второй представляет собой однократное введение один раз в шесть месяцев [3]. Схема лечения офатумумабом зависит от состояния пациента [6].

МАТ против интегринов

Существует только одно моноклональное антитело против интегринов, одобренное для лечения РС, — натализумаб [1, 11, 13].

Согласно клиническим данным, натализумаб снижает частоту обострений РС и уменьшает размеры уже существующих участков поражения нервных волокон [11, 13].

Несмотря на то что в молекуле натализумаба присутствуют фрагменты мышиных антител, препарат очень хорошо переносится пациентами. В большинстве случаев отмечаются лишь незначительные инфузионные реакции [11, 13]. Натализумаб вводят один раз в месяц [4].

МАТ против CD52

Используют единственный препарат второго поколения — алемтузумаб [1, 11, 13].

Опыт клинического использования алемтузумаба показывает, что МАТ снижает риск стойкой инвалидизации, так как препятствует возникновению новых поражений в ЦНС [11, 13]. Вводят двумя циклами. Первый состоит из пяти дней ежедневного введения, второй занимает три дня. Проводят через год после первого применения [2].

Сегодня генно-инженерные биологические препараты на основе моноклональных антител являются основными препаратами второй линии для лечения РС.